"אנו נמצאים בעיצומו של עידן חדש בטיפול בלויקמיה מיאלואידית חריפה"

ההתקדמות העצומה והשינויים שחלו בדפוסי הטיפול וההישרדות של חולי AML הוצגו בחודש פברואר האחרון בשני כנסים רפואיים – האחד נערך בתל אביב והאחר במינכן.

בשיחה ל"דוקטורס אונלי" על החידושים שהוצגו בשני הכנסים, אומר ד"ר אופיר וולך, מנהל יחידת האשפוז ההמטו-אונקולוגית במרכז דוידוף שבמרכז הרפואי רבין: "גישות טיפוליות ותרופות חדשות ימשיכו להיכנס בשנים הקרובות לקליניקה וישנו את פני הטיפול במחלה זו.

ד"ר אופיר וולך. "פריצות דרך טיפוליות רבות משמעות"

"בשנים האחרונות", הדגיש ד"ר וולך, "חלו תמורות משמעותיות בהבנת התהליכים הביולוגיים והגנטיים המובילים להתפתחות לויקמיה מיאלואידית חריפה (AML). תובנות אלו הובילו לפריצות דרך טיפוליות רבות משמעות. רק בשנתיים האחרונות, לאחר שנים רבות של בצורת בתחום הזה, אושרו על ידי מינהל התרופות האמריקאי, ה-FDA, מספר תכשירים חדשים לטיפול ב-AML. נוכח ההתפתחות הזאת, אין ספק שבעתיד הלא רחוק נראה תרופות נוספות".

במה התמקד הכנס הבינלאומי בתל אביב ובמה עסק הכנס במינכן?

ד"ר וולך: "הכנס הבינלאומי בתל אביב שהתקיים במהלך פברואר האחרון אורגן על ידי המכון ההמטולוגי שבמרכז דוידוף, בהובלת פרופ’ פיה רענני. הוא עסק בגישות מונחות מטרה (targeted therapies) בממאירויות המטולוגיות. בסוף פברואר התקיים הכנס השנתי של קבוצת הלויקמיות הגרמנית (German AML Cooperative Group - AMLCG) במינכן. הוא עסק בחידושים האחרונים בטיפול ב-AML. משני המפגשים הרפואיים הללו ניתן היה להתרשם מההתקדמות העצומה שחלה בכל הנוגע לטיפול במחלה".

מה הם עיקרי החידושים האחרונים?

"אפשר למקד אותם בשלושה תחומים חשובים: ההבנה של התהליכים והנסיבות המובילים להתפתחות המחלה, הטיפול החדשני ממוקד המטרה וניטור התגובה לטיפול באמצעות מחלה שאריתית מינימלית (minimal residual disease - MRD)".

מה ידוע כיום על AML שלא ידענו קודם?

"אנו יודעים כיום כי AML היא תוצאה של התפתחות עוקבת בשל שינויים גנטיים נרכשים (somatic genetic alterations). השינויים הגנטיים הראשונים עלולים להתרחש בשלב מוקדם - שנים לפני הופעת מחלה קלינית, כאשר המטופל מרגיש טוב וספירות הדם שלו תקינות. מצב זה נקרא Clonal hematopoiesis of indeterminate potentialי(CHIP). שכיחות התופעה עולה עם הגיל - אחד מכל עשרה אנשים מעל גיל 70 יהיה CHIP. עליית השכיחות כרוכה בסיכון מוגבר, אם כי קטן, להתפתחות ממאירות המטולוגית. ההשפעה של שינויים גנטיים אלה על תאי הדם קשורה ככל הנראה בנטייה מוגברת להתפתחות מחלות טרשתיות וקרישיות יתר באוכלוסיה זו.

"חוקרים מארה"ב ומישראל הציגו נתונים מרתקים על נושא זה בשני הכנסים. לדוגמה, ד"ר לירן שלוש ממכון ויצמן הציג במינכן מודל שעשוי לסייע בזיהוי אנשים עם CHIP הנמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות AML מתוך כוונה לנסות ולהתערב בשלב מוקדם כדי למנוע את התפתחות מחלתם".

מהו החידוש בטיפול ממוקד מטרה (Targeted therapy)?

"בעידן של זיהוי המוטציות והמסלולים הביוכימיים התורמים להתפתחות AML יש מספר טיפולים חדשים המשנים את מפת הטיפול במחלה.

"לדוגמה, מוטציות ב-FLT3 מופיעות בשליש מקרב חולי AML ומהוות סמן פרוגנוסטי שלילי. התכשיר Midostaurin הוא מעכב FLT3 הראשון להוכיח יתרון בהישרדות חולים צעירים עם AML כאשר ניתן בשילוב כדור זה עם כימותרפיה למטופלים הנושאים את המוטציה. יש לציין כי הטיפול הזה מאושר בסל התרופות בישראל החל מ-2018".

יש מעכבים נוספים?

"יש רבים בעלי פוטנטיות וספציפיות גבוהה מזו של midostaurin (כגון quizartinib, giltertinib ו-crenolanib) וחלקם אף מאושר על יד ה-FDA לשימוש במחלה נשנית או עמידה חיובית ל-FLT3. הם עדיין נמצאים בשלבי מחקר קליניים, אבל כבר עתה ניתן להתרשם מהדיווחים השונים כי התוצאות שהושגו עד כה מבטיחות מאוד. את הנושא הזה הציגו ד"ר ריצ'רד סטון מבוסטון וד"ר מארק לויס מבולטימור".

האם ניתן להניח שכמו במחלות ממאירות אחרות, קיימות עוד מוטציות?

"יש עשרות מוטציות פתוגניות ושינויים גנטיים שזוהו ב-AML. לחלקם כבר יש מעכבים יעילים שנכנסו לקליניקה. מוטציות ב-IDH1 וב-IDH2  נמצאות בכ-20%-15% מחולי AML ונחשבות למרכזיות בהתפתחות התא הממאיר (driver mutations). תרופות שנועדו לעכב את המוטציות האלו אושרו כבר על ידי מינהל התרופות האמריקאי, כאשר מדובר במחלה עמידה או נשנית עם מוטציות ב-IDH. ד"ר קורטני דינרדו מיוסטון סיכמה במינכן את המידע הקיים בנושא הזה כמו גם ממחקרים חדשים המשלבים תרופות אלו כחלק מקו טיפול ראשון".

מה עוד ידוע כיום בהקשר ל-AML?

"תאים ממאירים, ביניהם תאי AML, מבטאים ביתר חלבונים המונעים מהתא לעבור מוות תאי מתוכנן (apoptosis) כחלק ממנגנוני האלימות של המחלה. התרופה Venetoclax -מעכבת של BCL2 ובשילוב עם טיפולים ציטוטוקסים מתונים, כמו azacitidine או ציטוזר במינון נמוך – מדגימה במחקרים מוקדמים יעילות יוצאת דופן בהשגת הפוגות בחולים מבוגרים שאינם מועמדים לטיפולים כימותרפיים. ד"ר דינארדו וד"ר מריה קונופלבה מיוסטון וד"ר אנדרו ויי מסידני הציגו את המידע העדכני ביותר בנוגע ליעילות ולבטיחות הטיפול. ואמנם התוצאות שהושגו במחקרי פאזה ראשונה ושנייה הן מעודדות. במחקרים אלה הודגמו הפוגות בכמחצית עד שני שליש מהמטופלים וזה שיעור גבוה לכל הדעות ביחס למה שמוכר מנתונים היסטוריים באוכלוסיה המבוגרת הזו".

מהו השלב הבא?

"כעת, משנסתיים הגיוס למחקרי הפאזה השלישית שהשוו הוספת ונטוקלקס לטיפול אל מול פלצבו, נמתין לקבלת תוצאות המבוקרות שוודאי יפורסמו בהמשך. עלי לציין ש-venetoclax בשילוב עם כימותרפיה מתונה אושר על ידי ה-FDA ונכלל בסל הבריאות בישראל ברישום מקביל בשנת 2019 עבור חולי AML מבוגרים שאינם מועמדים לטיפול אינטנסיבי".

מה כבר ידוע על "עומק התגובה" הטיפולית?

"החידוש הבולט ביותר בנושא הזה הוא שכיום ניתן לכמת את עומק התגובה לטיפול ב-AML בעזרת פלטפורמות טכנולוגיות מתקדמות. הן מאפשרות זיהוי של מחלה שאריתית מינימלית (minimal residual disease - MRD). זיהוי של MRD בשיטות של PCR,יflow cytometry ואף טכנולוגיית NGS מאפשר ריבוד פרוגנוסטי מדויק יותר של החולים.

"ניטור של MRD בשלבי הטיפול השונים עשוי לסייע בקבלת החלטות טיפוליות ובהתאמת עצימות הטיפולים בהתאם לסטטוס המחלה. לא בכדי ציינתי בראשית השיחה כי אנו נמצאים בעיצומו של עידן חדש ב-AML. עידן של תובנות פתוגנטיות חדשות, כניסת טיפולים מונחי מטרה חדשים, טיפולים אימונותרפיים וריבוד ומעקב מדויקים אחרי מחלה שאריתית".